Neuer Ansatz zur Behandlung von bis dato unheilbaren Hirntumoren

Gefäßwachstumsfördernder Faktor EGFL7 im Fokus aktueller Forschung

Glioblastome repräsentieren die häufigste bösartige Hirntumorart bei Erwachsenen. Für diese immer tödlich endende Krebserkrankung haben Wissenschaftler der Universitätsmedizin Mainz nun im Tiermodell eine potentiell neuartige Behandlungsoption identifiziert: eine kombinatorische Therapie, die sich zusammensetzt aus den beiden Antikörpern Anti-EGFL7 und Anti-VEGF, die die Angiogenese hemmen, und dem Chemotherapeutikum Temozolomid. Diese Kombination birgt das Potenzial, das Wachstum von Glioblastomen zu stoppen. Die Ergebnisse des Forschungsprojekts wurden kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine veröffentlicht.

Das Glioblastom (GBM) ist ein aggressiv wachsender Hirntumor. Es entwickelt sich aus dem Stützgewebe des Gehirns, den Gliazellen. Diese teilen sich rasch, wodurch der Tumor schnell wachsen kann. Zudem erfolgt eine starke Infiltration des umliegenden Gewebes. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für GBM umfassen chirurgische Entfernung gefolgt von Strahlen- und Chemotherapie. Da jedoch auch nach erfolgreicher Therapie in der Regel innerhalb eines Jahres Rezidive auftreten, sterben die Betroffenen im Durchschnitt innerhalb von 15 Monaten nach der Erstdiagnose. Von der Erkrankung sind überdurchschnittlich viele junge Patienten betroffen, die meisten Glioblastomerkrankten sind zwischen 45 und 70 Jahre alt. Der Anteil der Männer ist etwa doppelt so hoch wie der Frauenanteil.

Bisherige Studien zielten darauf ab, einen Weg zu finden, die Neubildung von Blutgefäßen in GBMs zu hemmen und somit die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung dieser Tumore zu kappen. Einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten hatten diese Studien bislang allerdings leider nicht.

Die Mainzer Wissenschaftler um Prof. Dr. Mirko HH Schmidt vom Institut für Mikroskopische Anatomie und Neurobiologie der Universitätsmedizin Mainz wählten daher im Tiermodell einen neuen Weg: Sie ergänzten existierende Ansätze zur Bekämpfung von bösartigen Hirntumoren um die Hemmung des wenig erforschten, proangiogenen Faktors EGFL7. Dieser hat in jüngster Zeit seine Relevanz für neurologische Krankheiten wie Schlaganfall oder Multiple Sklerose unter Beweis gestellt. Es gelang, die Wirksamkeit konventioneller Ansätze erheblich zu steigern.

Wie die Mainzer Forscher nun herausfanden, führt EGFL7 in Hirntumoren zur Bildung neuer und ausgereifterer Blutgefäße, was wiederum zu einem effektiveren Wachstum von Hirntumoren beiträgt. Die Hemmung von EGFL7 durch spezifische Antikörper kehrte diesen Prozess in im Tiermodell um. Dadurch erhöhte sich die Überlebensdauer. Diese Forschungsergebnisse erzielte das Team um Prof. Dr. Mirko HH Schmidt auch im Rahmen des Sonderforschungsbereiches 1292 „Gezielte Beeinflussung von konvergierenden Mechanismen ineffizienter Immunität bei Tumorerkrankungen und chronischen Infektionen“ und des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK). Nach Einschätzung der Wissenschaftler könnten ihre Erkenntnisse eine wichtige Grundlage für die Entwicklung einer neuartigen Behandlungsoption für Patienten mit malignem Gliom bilden. „Eine erweiterte Kombinationstherapie könnte der Diagnose ‚unheilbarer Hirntumor‘ einen Teil ihres Schreckens nehmen“, so Professor Schmidt.

Hintergrundwissen:
Hat ein Krebsgeschwulst eine Größe von wenigen Millimeter überschritten, kann es nicht mehr genug Sauerstoff und Nährstoffe aus dem umliegenden Gewebe aufnehmen. Um zu überleben, benötigt ein solider Tumor daher eigene Blutgefäße.

Die Bildung von neuen kapillaren Blutgefäßen – im erwachsenen Organismus ausgehend von existierenden Gefäßen – wird als Angiogenese bezeichnet. Blutgefäße werden von einer einzelligen Schicht an Endothelzellen ausgekleidet. Mit Hilfe der Endothelzellen vermag der Tumor zu wachsen, denn zu Beginn der Angiogenese werden diese reaktiviert. Dies ermöglicht dem Tumor Substanzen zu bilden und abzugeben, die als Schlüsselsignal zur Bildung neuer Verzweigungen und somit weiterer Blutgefäße dienen. Die durch die Wachstumsfaktoren angesteuerten Rezeptoren leiten Signale in den Zellkern weiter. Es kommt schließlich zur Tumor-Angiogenese.

Zu diesen Substanzen zählt auch der vaskuläre, endotheliale, proangiogene Gefäßwachstumsfaktor (Vascular Endothelial Growth Factor, kurz VEGF). Er bindet an Rezeptoren der Endothelzellen und steuert so deren Wachstum und Vermehrung, wodurch er das Auswachsen neuer Blutgefäße fördert.

Ein Ansatz, um das Wachstum des Krebsgewebes stoppen zu können, ist, in die Blutzirkulation einzugreifen und gegen die Gefäßbildung vorzugehen. Diese das tumoreigene Gefäßsystem blockierende und wachstumshemmende Maßnahme wird als Anti-Angiogenese bezeichnet.

Weitere Informationen zur Originalpublikation:
„EGFL7 enhances surface expression of integrin α5β1 to promote angiogenesis in malignant brain tumors”; Nevenka Dudvarski Stanković, Frank Bicker, Stefanie Keller, David TW Jones, Patrick N Harter, Arne Kienzle, Clarissa Gillmann, Philipp Arnold, Anna Golebiewska, Olivier Keunen, Alf Giese, Andreas von Deimling, Tobias Bäuerle, Simone P Niclou, Michel Mittelbronn, Weilan Ye, Stefan M Pfister, Mirko HH Schmidt; EMBO Molecular Medicine (2018) e8420; Published online 31.07.2018; DOI 10.15252/emmm.201708420 | http://embomolmed.embopress.org/cgi/doi/10.15252/emmm.201708420