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Informationen für Zulassungsinhaber: Bewertung des Risikos möglicher Nitrosaminverunreinigungen in Humanarzneimitteln mit chemisch synthetisierten Wirkstoffen

Im Juni 2018 wurde eine Verunreinigung von Valsartan mit dem Nitrosamin N-Nitrosodimethylamin (NDMA) festgestellt. Anschließend wurde ein weiteres Nitrosamin, N-Nitrosodiethylamin (NDEA), in Valsartan nachgewiesen und weitere Sartane wurden in die Überprüfung einbezogen. NDMA und NDEA werden als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.

Bei der Überprüfung der Sartane im Rahmen des EU-weiten Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG wurde festgelegt, dass die Hersteller ihre Herstellungsverfahren überprüfen und notwendige Änderungen vornehmen müssen, um das Risiko von Nitrosaminverunreinigungen so weit wie möglich zu minimieren. Darüber hinaus wurden strenge Grenzwerte für Nitrosamine in diesen Arzneimitteln festgelegt.

Die Ergebnisse des Risikobewertungsverfahrens deuten zudem darauf hin, dass potentiell auch andere Wirkstoffe je nach Art des Wirkstoffs und des Herstellungsverfahrens des Endproduktes von einer möglichen Nitrosaminverunreinigung betroffen sein könnten.
Seitdem wurden Nitrosaminverunreinigungen in einigen Chargen Pioglitazon eines Unternehmens und in Chargen ranitidinhaltiger Arzneimittel nachgewiesen. Eine EU-weite Überprüfung von Ranitidin wurde eingeleitet. Da sich die gefundenen Nitrosaminwerte in Pioglitazon unterhalb der für Sartane festgelegten Grenzwerte befanden, wurden keine Maßnahmen für den deutschen Markt eingeleitet. Alle Zulassungsinhaber, die bestimmte Reagenzien zur Herstellung von Pioglitazon verwenden, wurden jedoch aufgefordert, ihre Produkte zu testen und ihre Prozesse zu überprüfen, um das Vorhandensein von Nitrosaminverunreinigungen auszuschließen.

Es ist nicht zu erwarten, dass sich bei der Herstellung der überwiegenden Mehrheit der Wirkstoffe außerhalb der Klasse der Sartane Nitrosamine bilden. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass sich diese Verunreinigungen unter bestimmten Bedingungen während der Produktion und bei der Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Rohstoffe bilden bzw. übertragen werden können. Trotz des geringen Risikos, dass Nitrosamine vorhanden sind, wurde im September 2019 eine wissenschaftliche Bewertung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) gemäß Artikel 5 (3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestartet.

Als vorsorgliche Maßnahme sollen alle Zulassungsinhaber ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um das Risiko einer möglichen Nitrosaminverunreinigung zu erkennen und falls notwendig zu verringern.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat hierzu ein Artikel 5(3)-Verfahren ausgelöst und ist mit einem europäisch abgestimmten Schreiben an die Verbände der pharmazeutischen Industrie herantreten. Weitere Informationen finden Sie

Die CMDh wird in Kürze weitere Informationen zur Umsetzung der Anforderungen publizieren. Von Einzelfragen vor dieser Publikation sollte daher Abstand genommen werden.