Neues Imaging-Verfahren zur verbesserten Verabreichung von Lungenmedikamenten

Zur Behandlung von Lungenkrankheiten müssen Medikamente häufig inhaliert werden. Um einerseits die Wirksamkeit der Medikamentengabe zu erhöhen und andererseits die Nebenwirkung zu mindern, muss die Verabreichung der Medikamente möglichst gezielt an der erkrankten Stelle erfolgen. Forschende des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München haben nun verschiedene Imaging-Verfahren miteinander kombiniert und können dadurch den dynamischen Prozess der Wirkstoffabgabe im Mausmodell in Echtzeit verfolgen und deren Verteilung in der Lunge hochauflösend visualisieren. Diese neue Technologie gibt Hinweise zur Optimierung von pulmonalen Applikationstechniken und zur Entwicklung neuartiger Therapeutika auf Nanopartikelbasis. Das Paper wurde im Journal SMALL veröffentlicht.

Echtzeit-Überwachung des dynamischen Prozesses der Wirkstoffabgabe durch intratracheales Einbringen von Flüssigkeiten in die Lunge von Mäusen (im Zeitraffer). Zunächst tropft (oder spritzt) ein kleines Volumen der Flüssigkeit in den oberen Bronchialbereich, wo sie sich ansammelt, bis sie schließlich einen der Hauptatemwege blockiert. Sobald dies geschieht (hier bei ca. 20 s), wird die Flüssigkeit mit dem nächsten Atemzug in die Lunge gesaugt, was zu einer relativ gleichmäßigen Verteilung in der Lunge führt (hier war kein regionales Targeting vorgesehen). Die Visualisierung basiert auf propagationsbasiertem Phasenkontrast-Imaging mit brillantem Röntgenstrahl der Munich Compact Light Source (PB-PCXI). © Gradl & Pfeiffer, TUM

Um die Wirkstoffabgabe in der Lunge zu verbessern, ist es notwendig, den dynamischen Prozess dahinter grundsätzlich zu verstehen. Für die Inhalation von Aerosolen sind die zugrundeliegenden Mechanismen allgemein bekannt, für nicht-aerosolbasierte Methoden ist dies jedoch nicht der Fall. Diese sind jedoch in der präklinischen Lungenforschung noch weitaus stärker verbreitet. Durch die Visualisierung des Prozesses der Wirkstoffabgabe in Echtzeit stellte das Forscherteam nun die spezifischen Mechanismen und ihre Auswirkungen auf die Wirkstoffverteilung in einem präklinischen Tiermodell vor. Diese Ergebnisse eröffnen neue Wege um die pulmonalen Wirkstoffabgabe bei Patienten zu optimieren.

Die in dieser neuen Technik vorgestellte Imaging-Plattform umfasst fünf präklinische Bildgebungsverfahren, die auf propagationsbasiertem Phasenkontrast-Röntgen-Imaging (PB-PCXI; zwei Modi) und Fluoreszenz-Imaging (drei Modi) basieren. Durch die Abgabe einer Mischung von Kontrastmitteln auf Nanopartikelbasis für das Röntgen- und Fluoreszenzimaging kann einerseits der dynamische Lieferprozess bei lebenden Mäusen in Echtzeit visualisiert werden und andererseits das quantitative, dreidimensionale Verteilungsprofil von Medikamenten/Nanopartikeln bei zellulärer Auflösung in der Lunge ex vivo veranschaulicht werden.

Gezielte und beschleunigte Tests

Der Einsatz dieser Imaging-Plattform hat die bisher unbekannten Mechanismen der pulmonalen Wirkstoffabgabe für die intratracheale Instillation und Nasenaspiration offengelegt. Auch liefert sie Hinweise auf die Ursache für unerwartete Dosis-Hotspots in der murinen Lunge nach der beatmungsunterstützten Aerosolinhalation. Mit dieser Technologie können neuartige Konzepte zur gezielten Anwendung von Medikamenten auf bestimmte Regionen der Lunge untersucht werden.  Ein großer Fortschritt besteht darin, dass durch die Visualisierung sofort Aussagen über den Erfolg (oder Misserfolg) neuartiger Methoden wie nanopartikelbasierte Therapeutika getroffen werden können. Auch präklinische Tests könnten dadurch beschleunigt werden. Nach der Optimierung in Tiermodellen werden diese Konzepte in ein verbessertes therapeutisches Ergebnis der Inhalationstherapie bei Patienten umgesetzt.

Zusammenschluss zweier Spitzentechnologien

Diese Forschungsarbeit ist das Ergebnis einer erfolgreichen Kombination zweier moderner Imaging-Technologien für präklinische Studien an der Lunge, nämlich der propagationsbasierten Phasenkontrast-Röntgen-Imaging (PB-PCXI) mit der Munich Compact Light Source (MuCLS) und der Light Sheet Fluorescence Imaging (LSFM), die an der Munich School of BioEngineering an der TUM unter der Leitung von Prof. Franz Pfeiffer, bzw. dem Helmholtz Zentrum München unter der Leitung von Dr. Otmar Schmid etabliert wurden. Sie wurde im Rahmen des Projekts SmartNanoTox, Fördervereinbarung Nr. 686098, als Teil von EU Horizon 2020 unterstützt.

Originalpublikation:
Yang, L. et al., 2019: Multimodal precision imaging of pulmonary nanoparticle delivery in mice: Dynamics of application, spatial distribution, and dosimetry. SMALL, DOI: 10.1002/smll.201904112