Brustkrebs: Therapieresistent durch veränderte Chromosomen

Wenn Chromosomen bei der Zellteilung ungleichmäßig verteilt oder anderweitig verändert werden, schadet dies normalerweise den Tochterzellen und beeinträchtigt ihre Lebensfähigkeit. Anders bei Tumorzellen. Hier kann Chromosomen-Instabilität unter Umständen sogar Wachstumsvorteile bringen. Mehr noch: Wie Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum jetzt bei Mäusen festgestellt haben, können Veränderungen in den Chromosomen damit einhergehen, dass Brustkrebszellen therapieresistent werden. Damit gewinnen die Forscher neue Einblicke in die Mechanismen, mit denen Tumorzellen der Wirkung von Therapien entgehen.

Bei einer Zellteilung werden die Chromosomen der Mutterzelle im Normalfall gleichmäßig auf die beiden Tochterzellen verteilt. Kommt es dabei zu Fehlern in Struktur oder Zahl der Chromosomen, sprechen Wissenschaftler von Chromosomen-Instabilität. Die Folgen für die betroffenen Zellen sind schwerwiegend: Proteine werden in falschen Mengen produziert, der Stoffwechsel gerät außer Kontrolle, und häufig sterben die Zellen schließlich durch den programmierten Zelltod, die Apoptose.

Anders dagegen bei Krebszellen. Hier scheint die Fehlverteilung einen Überlebensvorteil zu bringen. Chromosomen-Instabilität gilt als Indikator für einen ungünstigen Verlauf der Krebserkrankung und wird außerdem mit Therapieresistenz in Verbindung gebracht. Welche Mechanismen diesem Überlebensvorteil zugrunde liegen, war bislang jedoch unklar.

„Tatsächlich weisen 90 Prozent der soliden Tumoren und 75 Prozent der haematopoetischen Tumoren ungleichmäßig verteilte Chromosomen auf“, sagt Rocio Sotillo vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). Dabei müssen nicht immer vollständige Chromosomen falsch verteilt sein. Auch Abschnitte von Chromosomen können verloren gehen oder vervielfältigt werden.

Sotillo und ihr Team haben nun nachgewiesen, dass die Chromosomen-Instabilität selbst zur Therapieresistenz beiträgt. Dazu haben die Wissenschaftler tief in die molekularbiologische Trickkiste gegriffen und Mäuse gezüchtet, bei denen sich das krebsfördernde Gen KRAS gezielt anschalten lässt – mit der Konsequenz, dass die Tiere Brustkrebs entwickeln. Bei einer zweiten Gruppe von Mäusen aktivierten die Forscher gleichzeitig mit KRAS noch ein weiteres Gen und riefen dadurch zusätzlich eine massive Chromosomeninstabilität hervor.

Im nächsten Schritt schalteten die DKFZ-Forscher bei beiden Tiergruppen die angeknipsten Gene wieder aus, was im Prinzip die Wirkung einer zielgerichteten Therapie simuliert. In der Folge hätte nun theoretisch das Krebswachstum bei beiden Gruppen stoppen müssen. Allerdings wuchsen die Tumoren bei über 20 Prozent der chromosomal instabilen Tiere weiter – aber auch bei 6,6 Prozent der Mäuse, bei denen zuvor nur KRAS aktiviert und keine Chromosomen-Instabilität ausgelöst worden war.

Mehr noch: Als die Wissenschaftler das Wachstum der Tumoren weiter beobachteten, stellte sich heraus, dass nun auch die Tumoren, deren Chromosomen nicht durch den genetischen Trick instabilisiert worden waren, Anomalien aufwiesen. Die Fehlerrate bei der Zellteilung war sogar genauso hoch wie bei den Tieren, bei denen von Anfang an Chromosomen-Instabilität ausgelöst worden war.

Eine genauere genetische Analyse der resistenten Tumoren ergab, dass sich bei der Hälfte der betroffenen Mäuse bestimmte Chromosomen-Abschnitte vervielfältigt hatten. Dabei kam es auch zur Vervielfältigung eines Onkogens, das bekanntermaßen vielen Tumoren Therapieresistenz verleiht. Die Wissenschaftler behandelten die Tiere mit einem Wirkstoff, der gegen das Signalprotein gerichtet ist, für das dieses Onkogen codiert. Und tatsächlich: Alle Tumoren bildeten sich zurück.

„Durch den Trick mit den aktivierten und dann wieder abgeschalteten Genen haben wir eine zielgerichtete Krebstherapie simuliert. Dabei wirkt die chromosomale Instabilität als Treiber für die genetische Variabilität, die den Krebszellen unter dem therapiebedingten Selektionsdruck durch die Resistenzentwicklung einen Überlebensvorteil verschafft“, fasst Sotillo zusammen. „Wenige, ursprünglich chromosomal stabile Tumorzellen überstehen die Behandlung, indem sie gleichzeitig chromosomale Instabilität erwerben. Dies erhöht ihre Chancen, Therapieresistenzen auszubilden.“

Noch wissen die Forscher nicht, welche molekularbiologischen Mechanismen diesem Effekt zugrunde liegen – darum soll sich ihre zukünftige Forschung drehen. „Wir hoffen, so besser zu verstehen, auf welchen Wegen es während einer zielgerichteten Krebstherapie zu Chromosomen-Instabilität und damit zur Resistenz kommen kann – und wie wir dies möglicherweise verhindern können“, so Sotillo.

Lorena Salgueiro, Christopher Buccitelli, Konstantina Rowald, Kalman Somogyi, Sridhar Kandala, Jan O. Korbel and Rocio Sotillo
Acquisition of chromosome instability is a mechanism to evade oncogene addiction.
EMBO Mol. Med. 2020, DOI: 10.15252/emmm.201910941

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