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Informationen für Zulassungsinhaber: Bewertung des Risikos möglicher Nitrosaminverunreinigungen in Humanarzneimitteln mit chemisch synthetisierten Wirkstoffen

Im Juni 2018 wurde eine Verunreinigung von Valsartan mit dem Nitrosamin N-Nitrosodimethylamin (NDMA) festgestellt. Anschließend wurde ein weiteres Nitrosamin, N-Nitrosodiethylamin (NDEA), in Valsartan nachgewiesen und weitere Sartane wurden in die Überprüfung einbezogen. NDMA und NDEA werden als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.

Bei der Überprüfung der Sartane im Rahmen des EU-weiten Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG wurde festgelegt, dass die Hersteller ihre Herstellungsverfahren überprüfen und notwendige Änderungen vornehmen müssen, um das Risiko von Nitrosaminverunreinigungen so weit wie möglich zu minimieren. Darüber hinaus wurden strenge Grenzwerte für Nitrosamine in diesen Arzneimitteln festgelegt.

Die Ergebnisse des Risikobewertungsverfahrens deuten zudem darauf hin, dass potentiell auch andere Wirkstoffe je nach Art des Wirkstoffs und des Herstellungsverfahrens des Endproduktes von einer möglichen Nitrosaminverunreinigung betroffen sein könnten.
Seitdem wurden Nitrosaminverunreinigungen in einigen Chargen Pioglitazon eines Unternehmens und in Chargen ranitidinhaltiger Arzneimittel nachgewiesen. Eine EU-weite Überprüfung von Ranitidin wurde eingeleitet. Da sich die gefundenen Nitrosaminwerte in Pioglitazon unterhalb der für Sartane festgelegten Grenzwerte befanden, wurden keine Maßnahmen für den deutschen Markt eingeleitet. Alle Zulassungsinhaber, die bestimmte Reagenzien zur Herstellung von Pioglitazon verwenden, wurden jedoch aufgefordert, ihre Produkte zu testen und ihre Prozesse zu überprüfen, um das Vorhandensein von Nitrosaminverunreinigungen auszuschließen.

Es ist nicht zu erwarten, dass sich bei der Herstellung der überwiegenden Mehrheit der Wirkstoffe außerhalb der Klasse der Sartane Nitrosamine bilden. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass sich diese Verunreinigungen unter bestimmten Bedingungen während der Produktion und bei der Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Rohstoffe bilden bzw. übertragen werden können. Trotz des geringen Risikos, dass Nitrosamine vorhanden sind, wurde im September 2019 eine wissenschaftliche Bewertung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) gemäß Artikel 5 (3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestartet.

Als vorsorgliche Maßnahme sollen alle Zulassungsinhaber ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um das Risiko einer möglichen Nitrosaminverunreinigung zu erkennen und falls notwendig zu verringern.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat hierzu ein Artikel 5(3)-Verfahren ausgelöst und ist mit einem europäisch abgestimmten Schreiben an die Verbände der pharmazeutischen Industrie herangetreten. Weitere Informationen finden Sie

Nach der Veröffentlichung der Mitteilung an die Zulassungsinhaber im September 2019 haben CMDh und EMA das entsprechende Q&A-Dokument aktualisiert, welches nun die potentiellen Quellen für eine Nitrosamin-Verunreinigung, die bisher identifiziert wurden, auflistet. Diese neuen Informationen sollen die pharmazeutischen Unternehmen bei der laufenden Überprüfung ihrer Herstellungsprozesse unterstützen.

Im Dezember 2019 wurde das Q6A-Dokument erneut aktualisiert und ergänzt. Wichtigste Ergänzung im Dokument sind die Grenzwerte für Nitrosamine bei lebenslanger und kürzer als lebenslanger Anwendung der Arzneimittel.

Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”

Die CMDh und die EMA einigten sich zudem auf Vorlagen für Zulassungsinhaber, die ihre Rückmeldung in zwei Schritten (Schritt 1: Risikobewertung und Schritt 2: Analyseergebnisse) einreichen sollen. Darüber hinaus vereinbarte die CMDh eine praktische Anleitung für nicht-zentral zugelassene Arzneimittel, die weitere Informationen über die verfahrenstechnischen Details der Einreichung enthält.
Alle aktualisierten und neuen Dokumente werden auf der CMDh-Website veröffentlicht

Information on nitrosamines for marketing authorisation holders

Die Rückmeldung der Zulassungsinhaber gemäß Stufe 1 soll für die vom BfArM zugelassenen Arzneimittel über das PharmNet.Bund-Portal erfolgen. Hierfür wurden die SKNR 6360 (Die Risikobewertung des Arzneimittels ergab ein Risiko für Nitrosaminbildung.) und die SKNR 6361 (Aufgrund der Risikobewertung des Arzneimittels kann ein Risiko für die Nitrosaminbildung ausgeschlossen werden.) zum Übersendung der Rückmeldungsvorlage eingerichtet. Die für die Rückmeldung verwendete SKNR soll nicht mit einer anderen SKNR kombiniert werden. Die Einreichung ist kostenfrei und wird nicht als Änderungsanzeige gewertet.

PharmNet.Bund

Anleitung zur Rückmeldung über PharmNetBund PDF | 126KB | nicht barrierefrei

Ergänzung vom 12.03.2020: Aktuelle Informationen zur Einreichung für Zulassungsinhaber

Das für die Einreichung der o.g. Risikobewertungen vorgesehene PharmNet.Bund-Portal muss wegen der technischen Umstellung der Arzneimitteldatenbank AMIS auf das Nachfolgesystem AmAnDa aus technischen Gründen bereits am 13.03.2020 um 17:30 Uhr vorübergehend (vorrausichtlich für einen Zeitraum von 4 Wochen) abgeschaltet werden.

Weitere Informationen zur AMIS-Gesamtablösung finden Sie unter:
www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/ZulassungsrelevanteThemen/eSubmission/AMIS-Gesamtablösung.html

Entsprechende Einreichungen über die Fachanwendung elektronische Änderungsanzeigen können erst wieder nach der Umstellungsphase vorgenommen werden, wenn das PharmNet.Bund-Portal wieder zur Verfügung steht. Das BfArM wird auf seiner Homepage darüber informieren, wann Einreichungen über dieses Portal wieder möglich sind.

Wir bitten daher bis zum 13.03.20 noch nicht eingereichte Risikobewertungen im Rahmen des Artikel 5(3)-Verfahrens erst nach Wiederaktivierung des PharmNet.Bund-Portals einzureichen, auch wenn es hierdurch zu Überschreitungen der Frist für Rückmeldungen gemäß Stufe 1 kommen kann. Bei der Einreichung ist zu berücksichtigen, dass die Rückmeldung auch gruppiert erfolgen kann. Bis zu 99 ENRs können gleichzeitig im Portal erfasst werden, diese können auch im entsprechenden Template der CMDh zusammengefasst werden.