DNA-Bausteine regulieren Entzündung

Mitochondrien, die Energielieferanten unserer Körperzellen, besitzen ihr eigenes Erbgut, das bei Freisetzung in das Zellinnere eine Entzündungsreaktion auslöst. Einige Herz- und neurodegenerative Krankheiten sowie der Alterungsprozess stehen im Zusammenhang mit dem mitochondrialen Erbgut. Forschende am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns und des Exzellenzclusters für Alternsforschung CECAD der Universität zu Köln haben die Gründe für die Freisetzung des mitochondrialen Erbguts untersucht und einen direkten Zusammenhang zum zellulären Stoffwechsel gefunden: sind die DNA-Bausteine der Zelle knapp, setzen Mitochondrien ihr Erbgut frei und lösen eine Entzündung aus.

Mangel an DNA-Bausteinen in der Zelle setzt mitochondriale DNA frei

Unser Körper benötigt Energie – für jeden Stoffwechselprozess, jede Bewegung und zum Atmen. Diese Energie wird in winzigen Bestandteilen unserer Körperzellen hergestellt, den sogenannten Mitochondrien. Im Gegensatz zu anderen Zellbestandteilen besitzen Mitochondrien ein eigenes Erbgut, die mitochondriale DNA. In bestimmten Situationen geben Mitochondrien ihre DNA jedoch in das Zellinnere ab, was eine Reaktion des zelleigenen Immunsystems hervorruft und mit diversen Krankheiten und dem Alterungsprozess in Verbindung gebracht wird. Die Gründe für die Freisetzung der mitochondrialen DNA sind bislang nicht bekannt.

Mangel an DNA-Bausteinen löst Entzündungsreaktion aus

Um die Frage zu beantworten, wann Mitochondrien ihre DNA abgeben, haben sich Forschende am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns auf das mitochondriale Protein YME1L konzentriert, das seinen Namen Hefemutanten verdankt, die ihre mitochondriale DNA freisetzen – yeast mitochondrial escape 1. „In Zellen ohne YME1L, haben wir die Abgabe der mitochondrialen DNA in das Zellinnere und eine damit zusammenhängende Immunreaktion in den Zellen beobachtet“, sagt Thomas MacVicar, einer der beiden Erstautoren der Studie. Bei genaueren Untersuchungen wurde ein direkter Zusammenhang zu den Bausteinen der DNA festgestellt. „Fehlt den Zellen YME1L, kommt es zu einem Mangel an DNA-Bausteinen im Zellinneren“, schildert Thomas MacVicar. „Dieser Mangel löst die Freisetzung der mitochondrialen DNA aus, was wiederum eine Entzündungsreaktion in der Zelle hervorruft: die Zelle löst ähnliche Entzündungsreaktionen aus wie bei einer bakteriellen oder viralen Infektion. Geben wir den Zellen DNA-Bausteine von außen hinzu, stoppt das auch die Entzündung.“

Neue Therapieansätze über den Stoffwechsel der DNA-Bausteine

Der entdeckte Zusammenhang zwischen der zellulären Entzündungsreaktion und dem Stoffwechsel der DNA-Bausteine könnte weitreichende Folgen haben, erklärt Thomas MacVicar: „Manche Virus-Hemmstoffe stoppen die Herstellung bestimmter DNA-Bausteine und lösen dadurch eine Entzündungsreaktion aus. Die Freisetzung mitochondrialer DNA könnte hierbei ein entscheidender Faktor sein, der zur Wirkung dieser Hemmstoffe beiträgt.“ Mehrere altersbedingte Entzündungskrankheiten, einschließlich Herz- und neurodegenerativer Erkrankungen, sowie Fettleibigkeit und Krebs, werden mit mitochondrialer DNA in Verbindung gebracht. Die Autoren hoffen, dass die Anpassung des Stoffwechsels der DNA-Bausteine neue therapeutische Möglichkeiten bei solchen Krankheiten bietet.

Originalpublikation:

Hans-Georg Sprenger *, Thomas MacVicar *, Amir Bahat, Kai Uwe Fiedler, Steffen Hermans, Denise Ehrentraut, Katharina Ried, Dusanka Milenkovic, Nina Bonekamp, Nils-Göran Larsson, Hendrik Nolte, Patrick Giavalisco und Thomas Langer.
Cellular nucleotide imbalance triggers mitochondrial DNA-dependent innate immunity.
Nature Metabolism, 2021.
Online: 26.04.2021, DOI: 10.1038/s42255-021-00385-9
URL: https://dx.doi.org/10.1038/s42255-021-00385-9
* Gleichberechtigte Erstautoren