Krebszellen im „Schlummerzustand“ bekämpfen

Studie: Kombination aus zielgerichteter Therapie und Immuntherapie

Die zielgerichtete Therapie stellt einen der wichtigsten Ansätze der modernen Krebstherapie dar. Die Grundidee besteht darin, bestimmte Mutationen, die für das Krebswachstum verantwortlich sind, zu erkennen und mit Medikamenten anzugreifen. So können heutzutage zum Beispiel viele Lungen-, Brustkrebs- und Melanom-Patienten zielgerichtet behandelt werden. Allerdings entwickeln viele Patienten im Verlauf der Behandlung Resistenzen gegen die personalisierten Medikamente, sodass die Tumore erneut zu wachsen beginnen. Welche Gründe es dafür gibt, ist aktuell eine zentrale Forschungsfrage. Eine Forschergruppe der Uniklinik Köln und der Medizinischen Fakultät veröffentlichte ihre Ergebnisse nun heute (17.09.2021) im renommierten Wissenschaftsjournal Nature Communications.

„Ähnlich zu vorangegangenen Studien, konnten wir zeigen, dass Krebszellen anstatt zu sterben als Reaktion auf zielgerichtete Krebstherapien auch einen inaktiven Schlummerzustand einnehmen können. Wir gehen davon aus, dass ein Teil der Krebszellen in diesem Zustand die Therapie überlebt, und später zu einem Rückfall des Patienten führen kann“, erklärt Dr. Johannes Brägelmann, Erstautor der Studie und Nachwuchsgruppenleiter an der Mildred Scheel School of Oncology Cologne an der Uniklinik Köln.

“Unsere Analysen zeigen nun, dass dieser Schlummerzustand während einer zielgerichteten Therapie auch von einer zellulären Stressreaktion begleitet wird. Hierdurch wird unter anderem das angeborene Immunsystem der Krebszellen aktiviert. Die schlummernden Krebszellen werden so für das körpereigene Immunsystem besser sichtbar und können gezielt angriffen und abgetötet werden. Leider ist diese, durch die zielgerichtete Krebstherapie ausgelöste, Entzündungsreaktion in den Tumorzellen nicht ausreichend, um eine so starke Immunantwort des Körpers auszulösen, dass alle Krebszellen abgetötet werden“ erklärt Carina Lorenz, Co-Erstautorin der Arbeit.

Die Gruppe unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Martin Sos, Letztautor und Leiter der Studie, Institut für Pathologie und Abteilung für Translationale Genomik, analysierte deshalb in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern im In- und Ausland die Details der Immunreaktion und testeten daraufhin potentielle therapeutische Ansätze um diese gezielt weiter zu steigern.

Dabei konnten sie zeigen, dass sich die Krebszellen im „Schlummerzustand“ durch die Kombination mit sogenannten RIG-I Agonisten besonders gut abtöten lassen. RIG-I ist ein intrazellulärer Rezeptor des angeborenen Immunsystems, welcher eigentlich der Erkennung körperfremder Nukleinsäuren dient, falls zum Beispiel ein Virus in eine Zelle eingedrungen ist. Die RIG-I Agonisten lassen sich besonders gut gegen Zellen im „Schlummerzustand“ nutzen, da Zellen in diesem Zustand besonders sensitiv auf diese Art der direkten Immunreaktion reagieren.

Im Detail, konnte die Forschungsgruppe so einen Teil der Tumorzellen direkt in den Zelltod treiben und durch die verstärkte Entzündungsreaktion auch das körpereigene Immunsystem bei der Tumorabwehr stärker einbinden. Dass diese Kombinationstherapie besser funktioniert als die zielgerichtete Therapie allein, konnte sie in verschiedenen Krebszellen aber auch bereits in Modellorganismen zeigen.

„Zusammengefasst können Tumorzellen anstatt zu sterben als Reaktion auf zielgerichtete Krebstherapien auch einen inaktiven Zustand einnehmen, welcher sie die Therapie überleben lässt, aber neue Angriffspunkte schafft. Durch die molekulare Analyse dieses Zustands haben wir einen neuen Therapieansatz entwickelt, in welchem wir zielgerichtete Krebsmedikamente mit einer passenden Immuntherapie kombinieren und so das Therapieansprechen verbessern. Künftige klinische Studien werden klären müssen, inwiefern diese neuen Kombinationstherapien das Überleben von einzelnen Patientengruppen verbessern können“, fasst Prof. Sos das Ergebnis der Studie zusammen.

Originalarbeit: „MAPK-pathway inhibition mediates inflammatory reprogramming and sensitizes tumors to targeted activation of innate immunity sensor RIG-I“

DOI: 10.1038/s41467-021-25728-8.