Dosisfindungsstudie des Protein-Impfstoffs CoV2 preS dTM/Vidprevtyn: Zwischenergebnisse

Original Titel:
Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 recombinant protein vaccine formulations in healthy adults: interim results of a randomised, placebo-controlled, phase 1-2, dose-ranging study

DGP – CoV2 preS dTM, ein Protein-basierter Impfstoff gegen das neue Coronavirus, befindet sich im rollenden Reviewverfahren der EMA unter dem Namen Vidprevtyn. Die vorliegende Zwischenanalyse der laufenden Dosisfindungsstudie mit 441 Teilnehmern zeigte notwendige Anpassungen von Dosis und Produktion auf, um die nun laufende Phase-3-Studie mit einer optimierten Impfstoff-Formulierung durchzuführen.

CoV2 preS dTM ist ein Protein-basierter Impfstoff, der aus dem stabilisierten Spike-Protein des neuen Coronavirus (Vor-Fusions-Konformation) besteht. Aus einer laufenden Studie zur Sicherheit und Dosisfindung (Phase 1/2) mit mehreren Dosierungen und zwei verschiedenen wirkstoffverstärkenden Adjuvantien wurde nun eine Zwischenanalyse veröffentlicht. CoV2 preS dTM befindet sich im rollenden Reviewverfahren der EMA unter dem Namen Vidprevtyn.

Phase 1/2-Studie: Optimierung von Dosis und Adjuvans-Kombination des Protein-Impfstoffs CoV2 preS dTM

An dieser doppelblind und randomisiert durchgeführten Studie mit Placebokontrolle nahmen gesunde Erwachsene ohne bisherige Coronavirusinfektion oder -impfung in 10 klinischen Forschungszentren in den USA teil. Die Teilnehmer wurden randomisiert in niedrigdosierte, hochdosierte oder Placebo-Gruppen eingeteilt und erhielten teils auch eines von zwei Adjuvantien (AF03 oder AS03). Erfolgte eine zweite Impfdosierung, so wurde diese nach 21 Tagen verabreicht. Hochdosiertes Vakzin ohne Adjuvans erhielten ausschließlich Teilnehmer bis 49 Jahre.

Vorrangig wurde die Sicherheit (bis Tag 43) ermittelt, sowie die Immunogenizität, die anhand der Konzentration (Titer) von SARS-C0V-2-neutralisierenden Antikörpern an Tag 1, 22 und 36 bestimmt wurde. Die vorliegende geplante Analyse umfasste Daten bis zu 43 Tage nach der ersten Impfdosis. Teilnehmer der laufenden Studie werden für bis zu 12 Monate nachbeobachtet.

Wie sicher ist der Impfstoff und führt er zu SARS-C0V-2-neutralisierenden Antikörper-Titern?

Zwischen 3. September und 29. September 2020 nahmen 441 Personen, davon 299 zwischen 18 und 49 Jahren und 142 im Alter von mindestens 50 Jahren, an der Studie teil. Die Teilnehmer wurden zufällig in 11 Behandlungsgruppen eingeteilt. Die vorliegende Zwischenanalyse der laufenden Studie umfasste zur Bestimmung der Sicherheit 439 Teilnehmer, die mindestens eine Dosis erhalten hatten.

Neutralisierende Antikörper-Titer wurden bei 326 von 441 Teilnehmern (74 %) analysiert (235 von 299 bis 49 Jahre, 91 von 142 ab 50 Jahre). Es traten keine unmittelbaren unerwünschten Ereignisse in Zusammenhang mit dem Impfstoff auf, sowie weder ernste adverse Ereignisse noch schwere adverse Ereignisse, die eine medizinische Betreuung erfordert hätten.

In der Studie wurden klassische Impfreaktionen gezielt erfragt. Solche lokalen und systemischen Reaktionen traten nach zwei Impfdosen in unterschiedlichen Dosierungsgruppen wie folgt auf:

• Niedrigdosiert plus Adjuvans AF03: 81 % der Teilnehmer (95 % Konfidenzintervall, KI: 61 – 93; 21 von 26)
• Niedrigdosiert plus AS03: 93 % (95 % KI: 84 – 97; 74 von 80)
• Hochdosiert plus AF03: 89 % (95 % KI: 70 – 98; 23 von 26)
• Hochdosiert plus AS03: 95 % (95 % KI: 88 – – 99; 81 von 85)
• Hochdosiert ohne Adjuvans: 29 % (95 % KI: 10 – 56; 5 von 17)
• Placebo: 21 % (95 % KI: 8 – 40; 6 von 29)

Eine einzelne Vakzindosis führte nicht zu neutralisierenden Antikörper-Titern über dem Placebo-Wert zu den Messzeitpunkten an Tag 22 oder 36. Bei jüngeren Teilnehmern bis 49 Jahren wurden nach 2 Impfdosen ausreichende neutralisierende Antikörper-Titer wie folgt festgestellt:

• Niedrigdosiert plus AF03: 13,1 % (95 % KI: 6,40 – 26,9)
• Niedrigdosiert plus AS03: 20,5 % (95 % KI: 13,1 – 32,1)
• Hochdosiert plus AF03: 43,2 % (95 % KI: 20,6 – 90,4)
• Hochdosiert plus AS03: 75,1 % (95 % KI: 50,5 – 112,0)
• Hochdosiert ohne Adjuvans: 5,00 % (95 % KI nicht berechnet)
• Placebo: 5,00 % (95 % KI nicht berechnet)

Bei älteren Teilnehmern (ab 50 Jahre) zeigten sich neutralisierende Antikörper-Titer nach 2 Impfdosen in der hochdosierten Gruppe plus Adjuvans AS03 bei 52,3 % der Teilnehmer, in allen übrigen Gruppen bildeten lediglich bis zu 13 % der Teilnehmer neutralisierende Antikörper aus.

Dosisfindungsstudie zeigt notwendige Anpassungen von Vakzin-Dosis und -Qualität für Phase 3 auf

Die hinter den Erwartungen zurückbleibende Immunantwort, besonders bei älteren Menschen, führen die Studienautoren auf die geringere Antigen-Dosis als ursprünglich geplant zurück. Die starke Impfreaktion nach zwei Dosen hängt dagegen vermutlich mit dem Wirtszellprotein-Anteil zusammen, der höher als vorhergesehen ausfiel. Diese Qualitätsmängel, die in Charakterisierungsstudien auffielen, wurden entsprechend für die Phase-3-Studien angepasst, um die optimale Antigen-Dosierung bei geringstmöglichen Impfreaktionen zu erreichen.

[DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00147-X]

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