Die fatale Rolle der T-Zellen bei COVID-19

Wissenschaftler*innen vom Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) haben gemeinsam mit Kolleg*innen von der Charité – Universitätsmedizin Berlin sowie der Universitätskliniken in Bonn und Aachen bei schwer erkrankten COVID-19-Patient*innen eine besonders aktive Form von Immunzellen gefunden. Die CD16-positiven T-Zellen wirken verstärkt zytotoxisch, unter anderem auf die innere Zellschicht von Blutgefäßen. Gemeinsam mit Faktoren des Komplementsystems ist ihre Anwesenheit mit einem besonders fatalen Verlauf der Krankheit verbunden. Ihre Ergebnisse haben die Wissenschaftler*innen soeben in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.

Es gilt mittlerweile als gesichert, dass bei schweren Verläufen von COVID-19 das fehlgeleitete Immunsystem eine wichtige Rolle spielt: Überaktive Immunzellen greifen körpereigenes Gewebe an und zerstören es, auch wenn die eigentliche Virusinfektion bereits eingedämmt oder sogar überstanden ist.Professorin Birgit Sawitzki, Leiterin der Abteilung Translationale Immunologie am BIH, interessiert sich insbesondere für die Rolle der T-Zellen bei der Infektion mit dem Sars-CoV-2-Virus. „Die T-Zellen sind die Dirigenten des ganzen Orchesters aus Immunbotenstoffen und -zellen“, erklärt sie. „Die T-Helferzellen ermöglichen es, eine gezielte Abwehr mit maßgeschneiderten Antikörpern zu entwickeln, die T-Killerzellen töten zielgerichtet befallene Körperzellen ab, und die regulatorischen T-Zellen sorgen dafür, dass das Ganze nicht aus dem Ruder läuft. Leider sind es wohl auch bestimmte T-Zellen, die für einen besonders schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 verantwortlich sind.“

Sicherheitsmechanismus außer Kraft gesetzt

„Wir wussten, dass sich bei einer SARS-CoV-2-Infektion T-Zellen vermehren, die das Spike-Protein spezifisch erkennen und darauf reagieren. Und zwar auch bei Patient*innen, die einen schweren Krankheitsverlauf entwickeln. Der schwere Krankheitsverlauf liegt also offenbar nicht an einer zu schwachen Immunantwort“, erklärt der Erstautor der aktuellen Arbeit Philipp Georg, Doktorand an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie der Charité bei Prof. Dr. Leif Erik Sander, der ebenfalls zentral an der Studie beteiligt war und unter anderem den klinischen Teil der Studie leitete. Um herauszufinden, welche Rolle die T-Zellen bei COVID-19 spielen, untersuchten die Wissenschaftler*innen mithilfe von Einzelzellanalysen das Blut von COVID-19-Patient*innen mit mildem bzw. schwerem Verlauf und verglichen es mit dem Blut von gesunden Probanden sowie von Patient*innen mit anderen Virusinfektionen. Dabei entdeckten sie bei den schwer an COVID-19 erkrankten Menschen T-Zellen, die auf ihrer Oberfläche das Molekül CD16 trugen. „Das hat uns Immunologen erstaunt“, berichtet Birgit Sawitzki, „denn CD16 erwartet man eigentlich auf Zellen des angeborenen Immunsystems, wie Natürlichen Killerzellen oder Monozyten, aber nicht auf T-Zellen, die zum erworbenen, also spezifischen Immunsystem gehören.“

CD16 hilft den Zellen des angeborenen Immunsystems dabei, virusbefallene Körperzellen zu erkennen und abzutöten. Das Molekül erkennt Antikörper, die an virusbefallene Zellen gebunden sind, und regt daraufhin die Immunzellen an, zytolytische Enzyme freizusetzen, was die virusbefallenen Zellen abtötet. T-Zellen brauchen diese Hilfe eigentlich nicht. „T-Zellen erkennen die virusbefallenen Zellen mit ihrem T-Zell-Rezeptor, der spezifisch an präsentierte Virusbestandteile bindet und dadurch die T-Zelle dazu anregt, die Zielzelle abzutöten. Eine zusätzliche Aktivierung durch CD16, unabhängig vom T-Zellrezeptor, kann die zerstörerische Funktion der T-Zellen deutlich steigern“, erklärt Birgit Sawitzki. „Das ist gefährlich, denn die T-Zellen haben eigentlich einen Sicherheitsmechanismus eingebaut: Mit ihrem T-Zellrezeptor erkennen sie fremde Eiweißbausteine, ihre Aktivität richtet sich daher nur gegen befallene oder veränderte Körperzellen. Die Aktivierung über CD16 setzt diesen Sicherheitsmechanismus außer Kraft, und so können auch nicht infizierte Gefäßzellen angegriffen werden.

Zusammenhang mit Komplementsystem

In Laborexperimenten beobachteten die Forscher*innen, dass die CD16-positiven T-Zellen bei Kontakt mit Antikörpern zytotoxische Moleküle freisetzten und Lungengefäßzellen schädigten. Zusammen mit Forschern aus Aachen entdeckten sie in den Lungen verstorbener COVID-19-Patient*innen ebenfalls CD16-positive T-Zellen. „Das bestätigte unseren Verdacht, dass diese Zellen eine fatale Rolle im Verlauf der COVID-19-Erkrankung spielen“, erklärt Rosario Astaburuaga Garcia, ebenfalls Erstautorin und Doktorandin bei Nils Blüthgen vom Institut für Pathologie der Charité und dem Integrative Research Institute Life Sciences der Humboldt-Universität zu Berlin. „Überrascht hat uns die Tatsache, dass bei Menschen mit anderen schweren Infektionen, wie HIV oder Hepatitis, die aktivierten CD16-positiven T-Zellen nicht auftreten.“

Bei der Suche nach dem Ursprung der CD16-positiven T-Zellen stießen die Wissenschaftler*innen auf das so genannte Komplementsystem: Hierzu gehören mehr als 30 Proteine, die im Blutplasma gelöst sind und ebenfalls der Abwehr von Mikroorganismen dienen. Sie werden im Verlauf der Immunantwort über verschiedene Mechanismen, zum Beispiel durch gebundene Antikörper aktiviert und führen zur Zerstörung von befallenen Zellen. „Wir haben herausgefunden, dass bestimmte Komponenten dieses Systems vermehrt in Patienten mit schwerem Verlauf von COVID-19 gebildet werden und zur Entstehung der CD16-positiven T-Zellen beitragen. Hier scheinen wir einen neuen, wichtigen Zusammenhang aufgedeckt haben“, vermutet Birgit Sawitzki. „Sollte sich dieser Zusammenhang bestätigen, könnte die Hemmung des Komplementsystems möglicherweise dazu beitragen, schwere Verläufe zu minimieren.“ Genau diese Möglichkeit wollen die Wissenschaftler*innen nun weiterverfolgen.

Die Arbeiten wurden unter anderem durch das Netzwerk Universitätsmedizin (NUM) „COVIM“ AP4 unterstützt.

Originalpublikation: P.Georg, R.Astaburuaga-Garcia,…..and B.Sawitzki: „Complement activation induces excessive T cell cytotoxicity in severe COVID-19“; Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.040