Kalte Tumoren „entzünden“ – Bauchspeicheldrüsenkrebs immunologisch angreifbar machen

Das Pankreaskarzinom ist eine Krebsart mit besonders düsterer Prognose, langfristig wirksame Behandlungsmethoden gibt es bislang nicht. Auch Immuntherapien führen meist nicht zum Erfolg, da viele Unterarten des Pankreaskarzinoms für Abwehrzellen sehr schwer zugänglich sind. Wissenschaftler vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Technische Universität München, haben nun eine Möglichkeit gefunden, solche immunologisch „kalten“ Pankreastumoren in einem präklinischen Tiermodell in Mäusen durch gezielte Kombination zweier Krebsmedikamente für die Immuntherapie angreifbar zu machen.

Die Forschenden vermuten, dass sich der vielversprechende Kombinationsansatz auch bei anderen Tumorarten bewähren könnte.

Im DKTK verbindet sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen universitären Partnerstandorten in Deutschland.

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist die weitaus häufigste Form von Pankreaskrebs. Die Krankheit verläuft mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von etwa einem Prozent nahezu immer tödlich. Besonders schlecht ist die Prognose bei einer bestimmten Untergruppe des PDAC, dem mesenchymalen Pankreaskarzinom, bei der selbst starke Kombinations-Chemotherapien versagen.

Auch auf moderne Immuntherapien wie Checkpointblockaden spricht das mesenchymale PDAC nicht an. Das liegt vermutlich einerseits daran, dass die Tumorzellen wenige Merkmale auf ihrer Oberfläche tragen, die sie für die T-Zellen des Immunsystems als „fremd“ kenntlich machen. Zum zweiten ist die Mikroumgebung des Tumors so beschaffen, dass die therapeutisch aktiven T-Zellen schlicht nicht an den Krebs herankommen. Man spricht daher auch von einem immunologisch „kalten“ Tumor.

Würde es gelingen, diese Mikroumgebung zu reprogrammieren und damit die T-Zell-Infiltration in den Tumor zu verbessern, so würden sich auch die Erfolgschancen von Immuntherapien erhöhen. Dieser Hypothese sind Wissenschaftler des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Technische Universität München (TUM), in einer Reihe verschiedener präklinischer Untersuchungen an humanen Pankreaskarzinomzellen und an Mäusen nachgegangen.

Vielversprechend schien zunächst der Wirkstoff Trametinib, der erfolgreich bei Krebsarten eingesetzt wird, die eine Aktivierung des RAF-MEK-ERK Signalweges aufweisen. Da dieser bei nahezu allen Pankreaskarzinomen aktiviert ist, lag die Idee nahe, dass die Therapie mit einem Wirkstoff, der diesen Signalweg hemmt, einen therapeutischen Nutzen haben könnte. Untersuchungen ergaben jedoch, dass Trametinib allein noch keinen ausreichenden Effekt zeigt.

Die Wissenschaftler führten daraufhin an menschlichen PDAC-Zellkulturen sowie Krebszellkulturen aus der Maus ein Hochdurchsatzscreening mit insgesamt 418 verschiedenen Wirkstoffen durch, um herauszufinden, ob eine dieser Substanzen die Wirkung von Trametinib verstärkt. Es stellte sich heraus, dass die bereits für die Behandlung von Lungenkrebs zugelassene Substanz Nintedanib in Kombination mit Trametinib in der Lage war, die T-Zellen zur Infiltration anzuregen. „Beide Wirkstoffe zusammen führten zum Stillstand des Zellzyklus sowie zum Absterben der Krebszellen. Außerdem verändern sie die Mikroumgebung des Tumors“, erklärt Dieter Saur, DKTK-Professor am Partnerstandort an der TU München und Leiter des Instituts für Experimentelle Tumortherapie, den Mechanismus dahinter.

Die Wissenschaftler untersuchten nun, ob diese Veränderungen mesenchymale Pankreaskarzinome für die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren sensibilisieren könnten. Dazu führten sie Studien mit transplantierten Mäusen durch, denen Krebszellen bestimmter PDAC-Subtypen übertragen worden waren. „An den Immunreaktionen der Mäuse konnten wir erkennen, dass die Anti-PD-L1-Immuntherapie die Wirkung der Kombinationstherapie mit Trametinib und Nintedanib verstärkt“, sagt Chiara Falcomatá, die Erstautorin der Studie. „Die Dreifachbehandlung verbesserte das Ansprechen des Tumors deutlich und bot einen klaren Überlebensvorteil bei dem hochaggressiven mesenchymalen PDAC-Subtyp.“

Die Ergebnisse sind ein erster, wichtiger Schritt einer zielgerichteten Behandlung des mesenchymalen PDAC, für das es derzeit keine effizienten Therapiemöglichkeiten gibt. Die Forschenden vermuten, dass die Kombinationstherapie auch bei anderen Krebsarten eine Anti-Tumor-Immunität auslösen und die therapeutischen Ergebnisse damit verbessern könnte.

Chiara Falcomatà, Stefanie Bärthel, Sebastian A. Widholz, Christian Schneeweis, Juan José Montero, Albulena Toska, Jonas Mir, Thorsten Kaltenbacher, Jeannine Heetmeyer, Jonathan J Swietlik, Jingyuan Cheng, Bianca Teodorescu, Oliver Reichert, Constantin Schmitt, Kathrin Grabichler, Andrea Coluccio, Fabio Boniolo, Christian Veltkamp, Magdalena Zukowsk, Angelica Arenas Vargas, Woo Hyun Paik, Moritz Jesinghaus, Katja Steiger, Roman Maresch, Rupert Öllinger, Tim Ammon, Olga Baranov, Maria S. Robles, Julia Rechenberger, Bernhard Kuster, Felix Meissner, Maximilian Reichert, Michael Flossdorf, Roland Rad, Marc Schmidt-Supprian, Günter Schneider and Dieter Saur:Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment.

Nature Cancer 2022, DOI: https://www.nature.com/articles/s43018-021-00326-1

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können.
Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs.
Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.