Phase-I-Studie stimmt optimistisch: Decitabin beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) zukünftig auch als Tablette?

Original Titel:
An oral fixed-dose combination of decitabine and cedazuridine in myelodysplastic syndromes: a multicentre, open-label, dose-escalation, phase 1 study.

DGP – Das Medikament Decitabin zur Behandlung des myelodysplastischen Syndroms kann wegen schlechter Bioverfügbarkeit nicht gut als Tablette aufgenommen werden. Mit dem CDA-Hemmer Cedazuridin soll es stabilisiert werden. In dieser patientenfreundlicheren oralen Kombination erreichte es in einer neuen Phase I-Studie Blutkonzentrationen vergleichbar zur üblichen intravenösen Therapie mit vergleichbaren klinischen Ergebnissen.

Manche Medikamente sind nur als Infusionen zu erhalten. Das bedeutet: Termine in der Praxis oder Klinik, Hin- und Rückfahrt, Zeitverlust und Stress. Alternativen wie mobile Infusionsservices gibt es noch nicht überall und für jeden Betroffenen. Für viele Patienten wäre daher ein als Tablette einzunehmendes Medikament eine wünschenswerte Verbesserung.

Notwendige Medikamente zuhause als Tablette einnehmen ist nicht immer möglich

Das myelodyplastische Syndrom (MDS) ist eine Knochenmarkserkrankung, bei der keine vollständig ausgereiften Blutzellen hergestellt werden. Aus diesem Syndrom kann sich auch eine akute myeloische Leukämie (AML) entwickeln. Bei MDS-Formen mit hohem Risiko für die Ausbildung einer AML stellt das Medikament Decitabin eine Behandlungsmöglichkeit dar. Das Mittel ist ein sogenannter DNA-Methyltransferase-Hemmer, der in niedrigen Dosierungen die Ausreifung der Blutzellen fördert. Das Medikament kann allerdings bisher nicht gut oral, also beispielsweise als Tablette, aufgenommen werden. Man sagt dazu, dass eine schlechte Bioverfügbarkeit hat. Dies liegt an einem Enzym in Darm und Leber, der Cytidindeaminase (CDA), die das Decitabin schnell abbaut. Könnte also das Decitabin mit einem Mittel gemeinsam genommen werden, welches das abbauende Enzym CDA stört, also in Kombination mit einem CDA-Hemmer? Dies untersuchten Forscher nun in einer Studie mit dem CDA-Hemmer Cedazuridin.

Myelodyplastisches Syndrom (MDS) mit Decitabin behandeln: bisher nur als Infusion

Die aktuelle Studie der Phase 1 fokussierte auf die Dosierung des CDA-Hemmers, mit der die Einnahme des MDS-Medikaments Decitabin auch als Tablette möglich würde. Zur Teilnahme wurden erwachsene Patienten mit dem myelodysplastischen Syndrom oder einer chronisch myelomonozytischen Leukämie eingeladen. Die Patienten wurden in Gruppen mit unterschiedlichen Dosierungen eingeteilt und in mehreren Behandlungszyklen von je 28 Tagen therapiert. In der ersten Behandlungsrunde (Zyklus 1) erhielt jeder Patient zu Beginn eine 1-stündige Infusion mit Decitabin, mit der später Konzentrationen des Tabletten-Decitabin verglichen werden konnten. In jedem Zyklus wurden die Medikamente an 5 Tagen eingenommen. Die Dosierung des CDA-Hemmers wurde dabei nach und nach gesteigert, bis das Mittel maximal wirkte. Solange die Verträglichkeit dies erlaubte, wurde anschließend die Dosierung des eigentlichen Krebsmittels Decitabin erhöht, um eine ähnliche Dosierung wie mit dem intravenös gegebenen Mittel zu erreichen.

Abschließend analysiert wurde die Behandlungsgruppe, die mit der Tablette Blutkonzentrationen erreichten, die den intravenösen Konzentrationen von Decitabin am ähnlichsten waren. Diese umfasste 18 Patienten. Ermittelt wurde die Sicherheit der kombinierten Tablette und die notwendige Dosierung von Decitabin und dem CDA-Hemmer, um die Zielkonzentration (entsprechend der Infusionstherapie) zu erreichen.

Vergleichbarkeit zur Infusion: Welche Dosierung von Decitabin-Tablette und CDA-Hemmer sind nötig?

Es wurden 44 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen abschließend die Ergebnisse von 43 Patienten analysiert werden konnten. Die Patienten litten unter einem vorher behandelten oder neu diagnostizierten myelodysplastischen Syndrom oder chronisch myelomonozytischer Leukämie. Die Teilnehmer wurden in fünf Gruppen (Kohorten) mit je mindestens 6 Patienten unterteilt. Die Erhöhung der Blutkonzentration von Decitabin war bei jeder Dosiserhöhung messbar. Die Behandlung mit Decitabin in der Dosierung von 30 mg und 40 mg plus dem CDA-Hemmer Cedazuridin (100 mg) erreichte in der 5-tägigen Behandlung je Zyklus die Konzentration, die der intravenösen Behandlung am nächsten kam.

Es gab keine Hinweise auf weitere Unverträglichkeiten der Tabletten-Behandlung im Vergleich zur sonst üblichen intravenösen Therapie. Unerwünschte Effekte traten also vergleichbar oft zur intravenösen Therapie auf. Dazu gehörten Thrombozytopenie (18 von 44 Patienten), Neutropenie (13 Patienten), Anämie (11 Patienten), Leukopenie (7 Patienten), fiebrige Neutropenie (7 Patienten) und Pneumonie (7 Patienten). Vier Patienten verstarben, allerdings wurde dies nicht auf die Medikamente zurückgeführt. Drei weitere Patienten verstarben mehr als 30 Tage nach Studienende, davon einer wegen eines Atemstillstands, zwei allerdings aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung.

Vergleichbare Zahl und Art von Nebenwirkungen mit Tablette und Infusion

Die oral einzunehmende Medikation Decitabin, die mit dem CDA-Hemmer Cedazuridin stabilisiert wird, erreicht in dieser Kombination Blutkonzentrationen vergleichbar zur üblichen intravenösen Therapie mit Decitabin beim myelodysplastischen Syndrom. Die tablettenförmige Therapie ist dabei ähnlich verträglich wie die Infusion. Auch die klinischen Ergebnisse waren vergleichbar. Weitere Studien werden nun folgen, um die Wirksamkeit dieser patientenfreundlicheren Form der Behandlung sicherzustellen.

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