Adagrasib zeigt Antitumoraktivität bei metastasiertem Darmkrebs und KRAS-G12C-Mutation

Original Titel:
Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C

DGP – In einer Phase-I/II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Adagrasib mit und ohne Cetuximab bei vorbehandeltem, metastasiertem Darmkrebs und KRAS-G12C-Mutation untersucht. Die Studie zeigte eine vielversprechende Antitumoraktivität mit Adagrasib als Mono- und als Kombinationstherapie. Die Ergebnisse der Studien deuteten darauf hin, dass die Behandlung mit Adagrasib mit Cetuximab sogar eine höhere Aktivität zeigt.

Eine Mutation des KRAS-Gens ist ein häufig vorkommender Treiber für Tumorerkrankungen. Das Gen kodiert für das KRAS-Protein, welches als eine Art An-/Ausschalter für wichtige zelluläre Signalwege fungiert. Über diesen Schalter wird z. B. die Verteilung von Wachstumsfaktoren gesteuert. Durch Mutationen an dem Gen, wie z. B. die KRAS-G12C-Mutation, werden fehlerhafte KRAS-Proteine produziert, die dafür sorgen, dass die gesteuerten Signalwege dauerhaft aktiviert bleiben.

Adagrasib bei Darmkrebs mit KRAS-G12-Mutation

Eine KRAS-G12C-Mutation liegt bei ca. 3 – 4 % der kolorektalen Karzinome vor. Das Medikament Adagrasib kann als zielgerichtete Therapie eingesetzt werden, um Darmkrebsfälle mit KRAS-G12C-Mutation zu behandeln. Adagrasib hemmt die fehlerhaften KRAS-Proteine und verhindert so, dass die entsprechenden Signalwege dauerhaft aktiviert bleiben.

In einer Phase-I/II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Adagrasib mit und ohne Cetuximab bei stark vorbehandelten Patienten mit KRAS-G12C-Mutation untersucht. Für die Studie erhielten 44 Patienten eine Monotherapie mit Adagrasib (600 mg oral, zweimal täglich) und 32 eine Kombinationstherapie aus Adagrasib (gleiche Dosis) und dem Antikörper Cetuximab (Initialdosis von 400 mg/m² gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich oder 500 mg/m² alle zwei Wochen).

Adagrasib zeigt vielversprechende Antitumoraktivität

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 20,1 Monate für die Monotherapie- und 17,5 Monate für die Kombinationstherapiegruppe. Adagrasib zeigte allein und in Kombination mit Cetuximab vielversprechende Antitumoraktivität.

• Objektive Ansprechrate:
  • Monotherapie: 19 % der Patienten; 95 % Konfidenzintervall, KI: 8 – 33
  • Kombinationstherapie: 46 % der Patienten; 95 % KI: 28 – 66
• Dauer des Ansprechens:
  • Monotherapie: 4,3 Monate; 95 % KI: 2,3 – 8,3
  • Kombinationstherapie: 7,6 Monate; 95 % KI: 5,7 – nicht erreicht
• Progressionsfreies Überleben:
  • Monotherapie: 5,6 Monate; 95% KI, 4,1 – 8,3
  • Kombinationstherapie: 6,9 Monate; 95 % KI: 5,4 – 8,1

Unerwünschte Ereignisse traten bei 93 % der Patienten in der Monotherapiegruppe auf, unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 traten bei 34 % auf. In der Kombinationstherapiegruppe traten unerwünschte Ereignisse bei 100 % der Patienten auf, unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 bei 16 %.

Die Autoren schlussfolgerten, dass Adagrasib bei stark vorbehandelten Darmkrebspatienten mit KRAS-G12C-Mutation vielversprechende Antitumoraktivität zeige. Dabei schien die Aktivität von Adagrasib in Kombination mit Cetuximab sogar noch größer zu sein.

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