Längeres progressionsfreies Überleben mit Cisplatin und Veliparib bei metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs mit BRCA-artigem Phänotyp

Original Titel:
Cisplatin with veliparib or placebo in metastatic triple-negative breast cancer and BRCA mutation-associated breast cancer (S1416): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

DGP – In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cisplatin mit Veliparib bei metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs und BRCA-assoziiertem Brustkrebs untersucht. Teilnehmerinnen wurden nach BRCA1/2-Mutationsstatus unterschieden. Bei BRCA1/2-Wildtyp wurde zusätzlich zwischen BRCA-artigem Phänotyp und nicht-BRCA-artigem Phänotyp unterschieden. Die Studie zeigte nur bei Patientinnen mit BRCA-artigem Phänotyp ein längeres progressionsfreies Überleben mit Cisplatin und Veliparib im Vergleich zu Cisplatin und Placebo.

Bei einer BRCA1-BRCA2-Mutation ist das Brustkrebsrisiko deutlich erhöht. Die beiden Gene kodieren für Proteine, die eine wichtige Funktion bei der Reparatur von DNA-Schäden erfüllen. Eine mutationsbedingte Veränderung der Gene beeinflusst daher die Reparaturfunktion und begünstigt die Krebsentstehung. Die BRCA1/2-Muatationen liefern damit jedoch auch einen Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Therapie: Durch PARP-Inhibitoren (Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitoren) wird ein Enzym blockiert, das ebenfalls für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich ist. Dies verhindert, dass mit einer Chemotherapie induzierte DNA-Schäden in den Tumorzellen repariert werden können. Da der BRCA1/2-vermittelte Reparaturmechanismus mutationsbedingt nicht funktioniert, können die Schäden auch nicht auf anderem Wege repariert werden und die Tumorzellen sterben ab.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Chemotherapie mit Cisplatin in Kombination mit dem PARP-Inhibitor Veliparib untersucht. Teilnehmerinnen hatten metastasierten, triple-ngeativen Brustkrebs oder BRCA1/2-mutierten Brustkrebs. 320 Patientinnen wurden randomisiert 1:1 aufgeteilt und erhielten entweder Cisplatin mit Veliparib oder Cisplatin mit Placebo. Bei triple-negativem Brustkrebs ohne BRCA-Mutation („BRCA-Wildtyp“) treten häufig Veränderungen der DNA-Reparaturfunktionen auf, die einer BRCA-Mutation sehr ähnlich sind („BRCA-artiger Phänotyp“). Patientinnen die keine BRCA1/2-Mutation hatten wurden deshalb für die Analyse der Ergebnisse zusätzlich in zwei Gruppen aufgeteilt: BRCA-artiger Phänotyp und nicht-BRCA-artiger Phänotyp.

Längeres progressionsfreies Überleben mit Veliparib bei BRCA-artigem Phänotyp

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,1 Monate. Die Studie zeigte ein längeres progressionsfreies Überleben mi Veliparib im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs und BRCA-artigem Phänotyp. Bei Patientinnen mit nicht-BRCA-artigem Phänotyp oder BRCA1/2-mutiertem Brustkrebs hatte Veliparib im Vergleich zu Placebo jedoch keinen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben.

• BRCA1/2-Mutationen:
  • Veliparib: 6,2 Monate; 95 % Konfidenzintervall, KI: 2,3 – 9,2
  • Placebo: 6,4 Monate; 95 % KI: 4,3 – 8,2
  • Hazard Ratio (HR): 0,79; 95 % KI: 0,38 – 1 ,67; p = 0,54
• BRCA-artiger Phänotyp:
  • Veliparib: 5,9 Monate; 95 % KI: 4,3 – 7,8
  • Placebo: 4,2 Monate; 95 % KI: 2,3 – 5,0
  • HR: 0,57; 95 % KI: 0,37 – 0,88; p = 0,010
• Nicht-BRCA-artiger Phänotyp:
  • Veliparib: 4,0 Monate; 95 % KI: 2,5 – 4,7
  • Placebo: 3,0 Monaten; 95 % KI: 2,2 – 4,4
  • HR: 0,89; 95 % KI: 0,60 – 1,33; p = 0,57

Schwere unerwünschte Ereignisse mit Veliparib und Placebo ähnlich häufig

Die häufigsten, auf die Behandlung zurückzuführenden, unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren Neutropenie (Veliparib: 46 %; Placebo: 20 %), Leukopenie (Veliarib: 27 %; Placebo: 7 %), Anämie (Veliparib: 23 %; Placebo: 8 %) und Thrombozytopenie (Veliparib: 19 %; Placebo: 3 %). Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 31 % der Patientinnen in der Veliparib-Gruppe und bei 36 % in der Placebo-Gruppe auf. In beiden Gruppen kam es zu einem behandlungsbedingten Todesfall.

Die Autoren schlussfolgerten, dass die Zugabe von Veliparib zu Cisplatin das progressionsfreie Überleben bei Patientinnen mit metastasierendem, triple-negativem Brustkrebs und BRCA-artigem Phänotyp signifikant verbessere.

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