Neue Erkenntnisse über den Einfluss des Zelleintrittswegs von SARS-CoV-2-Viren auf den Ausgang der Infektion

• Neben dem Oberflächenrezeptor ACE2 spielt auch die Serinprotease TMPRSS2 eine wichtige Rolle beim Eindringen des SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) in Zellen.
• Der TMPRSS2-vermittelte Zelleintritt von SARS-CoV-2 ist mit einer erhöhten Virusaufnahme in zelluläre Vesikel (Endosomen) verbunden.
• Auch neuere SARS-CoV-2-Varianten wie Omikron nutzen TMPRSS2, sind aber nicht darauf angewiesen.
• Eine TMPRSS2-vermittelte, effizientere, Virusaufnahme führt zu erhöhter viraler Genomreplikation (Vervielfältigung des Genoms), gesteigerter Virusproduktion, stärkeren Immunreaktionen und schnellerem Zelltod.
• TMPRSS2-Proteine aus verschiedenen Säugetierarten begünstigen die SARS-CoV-2-Infektion und treiben die Evolution des Virus voran.

Ein internationales Forschungsteam hat neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie das SARS-Coronavirus-2 in Zellen eindringt und welche Folgen dies hat. Als Helfer des Oberflächenproteins ACE2 spielt die Serinprotease TMPRSS2 eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der Zellinfektion: Sie verstärkt und beeinflusst die daraus resultierende Immunantwort, erhöht den Zelltod und treibt die Virusentwicklung voran. TMPRSS2-Proteine aus verschiedenen Säugetierarten können ebenfalls die Infektion verstärken. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung künftiger Behandlungs- und Präventionsstrategien beitragen. Proceedings of the National Academy of Science (PNAS) berichtet in seiner Ausgabe vom 04.06.2024 über die Ergebnisse.

Das Coronavirus SARS-CoV-2 nutzt primär den Oberflächenrezeptor ACE2, um in Zellen einzudringen. Die Serinprotease TMPRSS2, die ebenfalls als Transmembranprotein in den Zellmembranen verankert ist, wirkt als Helfer. Zellen, die sowohl ACE2 als auch TMPRSS2 auf ihrer Oberfläche tragen, zeigen höhere Infektionsraten mit SARS-CoV-2 . Bisher war unklar, in welchem Ausmaß die Anwesenheit von TMPRSS2 den Zelleintritt verbessert, ob das für alle Virusvarianten gleichermaßen der Fall ist und ob es nur für Infektionen beim Menschen gilt.

Der Einfluss des TMPRSS2-vermittelten Zelleintritts auf die Virus- und Wirtseigenschaften und den Verlauf der Infektion

Ein Forschungsteam unter Leitung von Dr. Richard Brown, ehemaliger Gruppenleiter, derzeit Gastwissenschaftler im Fachgebiet „Forschung Veterinärmedizin“ des Paul-Ehrlich-Instituts und Forscher in der Gruppe „Computational Virology“ von Dr. Daniel Todt an der Ruhr-Universität Bochum, ging diesen Fragen nach. Hierzu infizierten die Forschenden Wirtszellen mit und ohne TMPRSS2-Proteine auf ihren Zelloberflächen mit verschiedenen Virusvarianten und beobachteten sowohl das Virus als auch den Wirt im Zellmodell.

Mit elektronenmikroskopischen Analysen konnte eine verbesserte Aufnahme der Viruspartikel in die Wirtszellen beobachtet werden. Auch ging das Forschungsteam der Frage nach, ob der TMPRSS2-assoziierte Zelleintritt die angeborenen Immunantworten des Wirts und die Evolution des viralen Genoms beeinflussen. Nicht zuletzt interessierte die Frage, ob die beobachtete Verbesserung des SARS-CoV-2 -Eintritts eine konservierte Eigenschaft von TMPRSS2-Proteinen aus evolutionär unterschiedlichen nicht menschlichen Spezies ist.

Die wichtigsten Erkenntnisse aus dieser Studie sind:

• Die TMPRSS2-vermittelte Virusaufnahme erfolgt über zelluläre Vesikel (Endosomen). Bisher war man davon ausgegangen, dass Endosomen umgangen werden, wenn SARS-CoV-2  über TMPRSS2 in die Zelle gelangt.
• Ebenso neu war die Beobachtung, dass neuere Varianten wie Omikron ebenfalls von einer Verbesserung der durch TMPRSS2-vermittelten Virusaufnahme in die Wirtszelle profitieren, obwohl das Protein nicht unbedingt für den Zelleintritt erforderlich ist.
• Eine effizientere TMPRSS2-vermittelte Virusaufnahme verstärkt die Infektion. Die Genomreplikation (Vermehrung der Genomkopien in den infizierten Zellen) wird ebenso erhöht wie die Produktion neuer infektiöser Viren. Infolgedessen werden die Immunreaktionen der infizierten Wirtszellen verstärkt und der Zelltod tritt schneller ein.
• Nicht nur menschliche TMPRSS2-Proteine, sondern auch solche aus anderen Säugetierarten können die SARS-CoV-2 -Infektion verstärken.

Diese Ergebnisse verdeutlichen ein kompliziertes Gleichgewicht zwischen der Effizienz der Virusaufnahme, den Immunreaktionen der Zellen und dem durch die Infektion ausgelösten Zelltod.

Originalpublikation

strong>Qu B, Miskey C, Gömer A, Kleinert RDV, Calvo Ibanez S, Eberle R, Ebenig A, Postmus D, Nocke MK, Herrmann M, Itotia TK, Herrmann ST, Heinen N, Höck S, Hastert FD, von Rhein C, Schürmann C, Li X, van Zandbergen G, Widera M, Ciesek S, Schnierle BS, Tarr AW, Steinmann E, Goffinet C, Pfaender S, Krijnse Locker J, Mühlebach MD, Todt D, Brown RJP (2024): TMPRSS2-mediated SARS-CoV-2 uptake boosts innate immune activation, enhances cytopathology and drives convergent virus evolution.
Proc Natl Acad Sci U S A 121: e2407437121.
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