TYK2-Defizienz schützt vor Candida albicans-Infektionen

Candida albicans (C. albicans), der häufigste menschliche Pilzerreger, verursacht eine Vielzahl an Krankheiten, die von wiederkehrenden oralen und genitalen Infektionen bis hin zu lebensbedrohlichen invasiven Erkrankungen reichen. Forscher:innen der Veterinärmedizinischen Universität Wien haben nun eine bedeutende Entdeckung gemacht: Fehlt Tyrosinkinase 2 (TYK2), ein Protein, das für die Immun-Signalübertragung entscheidend ist, erhöht das die Resistenz gegen C. albicans-Infektionen. Die Arbeit wurde kürzlich im wissenschaftlichen Journal Nature Communications veröffentlicht.

TYK2 ist entscheidend für die Regulierung der Immunantworten durch seine Rolle in der Zytokin-Signalübertragung und wichtig für die Abwehr von Krankheitserregern. Interessanterweise sind Patient:innen mit TYK2-Mangel zwar sehr anfällig für bakterielle und virale Infektionen, haben jedoch kein erhöhtes Risiko, Pilzinfektionen zu entwickeln. Hingegen können Patient:innen mit aktivierenden TYK2-Mutationen entzündliche und autoimmune Erkrankungen wie Psoriasis entwickeln. Diese Doppelrolle – sowohl schützend als auch krankheitsfördernd – motivierte das Team rund um Birgit Strobl vom Zentrum für Biowissenschaften der Vetmeduni, die Rolle von TYK2 in der Pilzimmunität zu untersuchen – ein Thema, das zuvor nicht erforscht worden war.

Die Wissenschafter:innen entdeckten eine überraschende Funktion von TYK2: Im Gegensatz zu seiner schützenden Rolle bei der Abwehr von bakteriellen und viralen Krankheitserregern beeinträchtigt TYK2 die Immunantwort auf lokale Pilzinfektionen mit Candida albicans.

„Wir haben C. albicans verwendet, um ein Pilzinfektionsmodell in Mäusen zu etablieren, denen TYK2 fehlt, da dieser Pilzerreger eine erhebliche gesundheitliche Belastung darstellt und jedes Jahr weltweit Millionen von Infektionen verursacht“, erklärt die Erstautorin der Studie, Sara Miranda, vom Zentrum für Biologische Wissenschaften der Vetmeduni. „Wir haben uns auf Hautinfektionen konzentriert, da die Immunantwort auf lokale Pilzerkrankungen nicht so gut charakterisiert ist wie jene auf systemische Infektionen“, fügte sie hinzu.

Die Forschung wurde in Zusammenarbeit mit dem Team von Karl Kuchler (Max Perutz Labs, Medizinische Universität Wien), Expert:innen für Pilzbiologie und -pathogenese, im Rahmen des vom FWF geförderten doc.fund Projekts TissueHome durchgeführt.
Anhand von gentechnisch veränderten Mausmodellen konnten die Forscher:innen zeigen, dass das Fehlen der TYK2-Aktivität die Infektionskontrolle verbessert, die Wundheilung beschleunigt und die Ausbreitung von Pilzen auf andere Organe, wie die Nieren, deutlich reduziert.

Die Studie liefert auch Erkenntnisse darüber, wie TYK2 das Verhalten von Immunzellen beeinflusst. Bei Mäusen mit TYK2-Mangel bildeten die Neutrophilen – Immunzellen, die als Ersthelfer fungieren – eine dichte, schützende Barriere aus meist abgestorbenen Zellen rund um die Infektionsstelle, die den Pilz wirksam eindämmte und seine Ausbreitung verhinderte. Zudem stellten die Forscher:innen fest, dass TYK2-abhängige Signale, insbesondere solche, die die Produktion eines Proteins namens Interferon-gamma (IFNγ) anregen, das Eindringen von C. albicans in die tiefe Haut und die Ausbreitung in entfernte Organe fördern.

Diese Entdeckung ist besonders wichtig, da TYK2-Inhibitoren wie Deucravacitinib zunehmend zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis eingesetzt werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass TYK2-Inhibitoren das Risiko von Pilzinfektionen nicht erhöhen, sondern sogar eine vielversprechende therapeutische Option für die Behandlung invasiver Pilzerkrankungen darstellen könnten.

Originalpublikation:

Der Artikel „Lack of TYK2 signaling enhances host resistance to Candida albicans skin infection“ von Sara Miranda et al. wurde in Nature Communications veröffentlicht.
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54888-6#:~:text=In%20this%20study%2C%…