Bluter und ihre Behandlung – Gefahrensignale an Immunantwort gegen Faktor-VIII beteiligt

Bei Patienten mit Bluterkrankheit (Hämophilie A) wird der fehlende Blutgerinnungsfaktor VIII intravenös gegeben und so ersetzt. Ein Teil der Patienten entwickelt jedoch Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII, was im schlimmsten Fall zu unkontrollierbaren Blutungen führen kann. Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) haben jetzt nachgewiesen, dass es nur in Gegenwart von sogenannten Gefahrensignalen zu den unerwünschten Immunreaktionen kommt. Vor allem Gedächtnis-T-Zellen werden in der Folge über ein Antigen-Prozessierungsverfahren aktiviert. Über die Ergebnisse berichtet Thromb. Haemost. in seiner Online-Ausgabe vom 19. März 2018.

Die Hämophilie A (Bluterkrankheit) ist die häufigste vererbbare Blutgerinnungsstörung. Sie wird durch verschiedene Mutationen im sogenannten Faktor VIII (F8)-Gen verursacht. Abhängig von der Art der Mutation wird der Gerinnungsfaktor VIII in nicht ausreichender Menge und Funktion gebildet oder er fehlt völlig. Der fehlende Gerinnungsfaktor wird durch intravenöse Gabe von sogenannten Faktor-VIII-Konzentraten ersetzt. Allerdings entwickelt rund ein Viertel der behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII – der Körper behandelt den Gerinnungsfaktor wie einen Fremdkörper und inaktiviert ihn mit seinem Immunsystem.

Ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung dieser Inhibitoren ist eine ausgeprägte F8-Mutation. Allerdings entwickeln nicht alle Patienten, die eine solche Mutation aufweisen, Inhibitoren und umgekehrt finden sich Inhibitoren auch bei einem Teil der Patienten mit nur geringen Veränderungen des F8-Gens. Noch komplizierter wird die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen dadurch, dass auch bei einem Teil gesunder Menschen Antikörper gegen Faktor VIII nachgewiesen werden können.

Inhibitoren gegen die Faktor-VIII-Konzentrate machen die Behandlung der betroffenen Patienten teilweise sehr schwierig und können im Extremfall zu unkontrollierbaren Blutungen führen. Aus dem Grund erforschen Wissenschaftler um Priv.-Doz. Dr. Zoe Waibler, Leiterin des Fachgebiets Produktprüfung immunologischer Arzneimittel der Abteilung Immunologie des Paul-Ehrlich-Instituts, die zugrundliegenden Mechanismen auf der Suche nach einer Möglichkeit, die Bildung der Inhibitoren zu verhindern. In vorausgegangenen Forschungsarbeiten hatten sie gezeigt, dass bestimmte „Gefahrensignale“ im Blut, wie z.B. bestimmte Oberflächenmoleküle von Bakterien (LPS, Lipopolysaccharide), die den Körper auf einen Erreger hinweisen, die Immunogenität der Faktor-VIII-Präparate steigern [1]. Mit Immunogenität wird die Fähigkeit von Molekülen bezeichnet, eine Immunreaktion hervorzurufen. Auch beispielsweise Zellstress infolge chirurgischer Eingriffe sendet über die Ausschüttung bestimmter Botenstoffe Gefahrensignale aus.

Die gesteigerte Immunogenität der Faktor-VIII-Präparate sorgt dafür, dass vermehrt sogenannte dendritische Zellen (DC, „dendritic cells„) aktiviert werden. Diese Immunzellen präsentieren auf ihrer Oberfläche Antigene, d.h. Molekülstrukturen, gegen die eine Immunantwort vermittelt werden soll. Sie gehören zum angeborenen Immunsystem. Im Verbund mit weiteren Molekülen führt dies zur Bildung einer Subgruppe von Immunzellen des erworbenen Immunsystems, den CD4-positiven T-Zellen, die auch als T-Helferzellen bezeichnet werden.

Das Team um Waibler konnte jetzt zeigen, dass DC, die durch Faktor-VIII-Konzentrat und das Gefahrensignal LPS synergistisch aktiviert wurden, eine sehr viel stärkere T-Helferzell-Aktivierung vermitteln als DC, die jeweils nur mit Faktor VIII oder LPS alleine vorbehandelt wurden. Darüber hinaus konnten sie die Abhängigkeit der T-Zell-Aktivierung von weiteren immunologischen Prozessierungsschritten aufklären.

„Unsere Ergebnisse sind ein weiterer Schritt auf dem Weg, diese komplexen immunologischen Prozesse aufzuklären. Dies ist Voraussetzung dafür, Behandlungsansätze zu entwickeln, die die Bildung dieser Inhibitoren gegen Faktor-VIII-Präparate verhindern“, erläutert Waibler die Bedeutung der Ergebnisse.

[1] Miller L, Weissmüller S, Ringler E, Crauwels P, van Zandbergen G, Seitz R, Waibler Z; ABIRISK consortium (2015): Danger signal-dependent activation of human dendritic cells by plasma-derived factor VIII products.
Thromb Haemost 114: 268-76.
Online-Abstract

Originalpublikation

Miller L, Ringler E, Kistner KM, Waibler Z; ABIRISK Consortium (2018): Human dendritic cells synergistically activated by FVIII plus LPS induce activation of autologous CD4+ T cells.
Thromb Haemost Mar 19 [Epub ahead of print].
Online-Abstract

Das Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt am Main ist als Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel eine Bundesoberbehörde im Geschäfts­bereich des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG). Es erforscht, bewertet und lässt bio­medizinische Human-Arzneimittel und immunologische Tierarzneimittel zu und ist für die Genehmigung klinischer Prüfungen sowie die Pharmakovigilanz – Erfassung und Bewertung möglicher Nebenwirkungen – zuständig.

Die staatliche Chargenprüfung, wissenschaftliche Beratung/Scientific Advice und Inspektionen gehören zu den weiteren Aufgaben des Instituts. Unverzichtbare Basis für die vielseitigen Aufgaben ist die eigene experimentelle Forschung auf dem Gebiet der Biomedizin und der Lebenswissenschaften.

Das Paul-Ehrlich-Institut mit seinen rund 800 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern nimmt zudem Beratungsfunktionen im nationalen (Bundesregierung, Länder) und inter­nationalen Umfeld (Weltgesundheitsorganisation, Europäische Arzneimittel­behörde, Europäische Kommission, Europarat und andere) wahr.