Verborgene Hinweise im Krebsgewebe

Wissenschaftler der ETH Zürich analysierten grosse Mengen an genetischen Krebsdaten. Dabei fanden sie bisher unerforschte molekulare Veränderungen. Diese könnten helfen, neue personalisierte Krebstherapien zu entwickeln.

Forschende unter der Leitung von Gunnar Rätsch, Professor für Biomedizininformatik an der ETH Zürich, haben den grössten genetischen Datensatz der Krebsmedizin ausgewertet: den amerikanischen Cancer Genome Atlas (siehe Kasten). Der Atlas vereint die genetische Information von Tumorzellen mehrerer Tausend Krebspatienten und 33 verschiedener Krebsarten auf den Ebenen der DNA und der RNA. Durch ihre Analyse entdeckten die ETH-Wissenschaftler neue krebsspezifische molekulare Veränderungen, die sich potenziell auch in der Krebstherapie nutzen lassen.

Viele bisherige genetische Analysen von Krebs konzentrierten sich auf die DNA, also auf die «Stammversion» der genetischen Information. Es wurde dabei untersucht, ob die Gene tumorspezifische Mutationen enthalten. Auch wurde untersucht, ob die Gene tumorspezifisch besonders aktiv oder inaktiv sind.

Die ETH-Forschenden gingen nun einen Schritt weiter und nahmen die RNA-Moleküle genauer unter die Lupe. Dabei handelt es sich um Abschriften der DNA, die sich in der Zelle finden. Bevor diese dort als Bauplan für die Biosynthese von Proteinen dienen, werden sie von verschiedenen zellulären Prozessen verändert: Beim sogenannten Spleissen schneiden spezialisierte Enzyme ganze Abschnitte aus dem RNA-Molekül heraus und fügen die davor und danach liegenden Abschnitte wieder zusammen.

Ein RNA-Molekül kann auf mehrere unterschiedliche Arten «gespleisst» werden. Fachleute sprechen dann von «alternativem Spleissen». Mit anderen Worten: Ein RNA-Molekül kann als Kopie eines Gens den Bauplan für unterschiedliche Proteinformen liefern, und die Weichen dazu werden beim Spleissen gestellt.

Alternatives Spleissen ist häufig

Rätsch und seine Kollegen analysierten genetische Krebsdaten in einem bisher nicht erreichten Umfang auf tumorspezifisches alternatives Spleissen. Die Forschenden nutzen dazu Sequenzen von RNA-Molekülen von 8700 Krebspatienten. Sie fanden darin mehrere zehntausend bisher nicht beschriebene Varianten von alternativem Spleissen, die bei vielen Krebspatienten immer wieder auftauchen.

In ihrer Analyse konnten die Forschenden ausserdem zeigen, dass bei der Mehrheit der untersuchten Krebsarten alternatives Spleissen in Tumorgeweben deutlich stärker ausgeprägt ist als in gesundem Körpergewebe. Besonders ausgeprägt ist dies bei Lungen-Adenokarzinomen, wo das alternative Spleissen im Vergleich zu gesundem Gewebe 30 Prozent häufiger vorkommt.

Die Studie ermöglichte auch neue Einsichten, welche molekularen Faktoren die hohe Rate an alternativem Spleissen im Krebs hervorrufen. Einige Genmutationen, welche alternatives Spleissen begünstigen, sind zwar schon bekannt, die Wissenschaftler konnten nun jedoch noch vier zusätzlich involvierte Gene identifizieren.

Neue Andockstellen für die Immuntherapie

«Krebs führt zu molekularen und funktionellen Veränderungen von Zellen. Man könnte sagen, dass in Krebszellen sehr viel Sand im Getriebe ist», sagt André Kahles, Postdoktorand in Rätschs Gruppe und einer der beiden Erstautoren der Studie. «Auf molekularer Ebene handelt es sich bei den Veränderungen nicht nur wie schon seit langem bekannt um einzelne DNA-Mutationen, sondern zu einem grossen Teil auch um unterschiedliches Spleissen der RNA, wie wir in unserer umfassenden Analyse zeigen konnten.»

Nicht alle der neuentdeckten molekularen Veränderungen auf RNA-Ebene führten auch zu funktionellen Veränderungen in Krebszellen, sagen die Wissenschaftler. Allerdings sind die molekularen Unterschiede für neuartige Therapieansätze nutzbar: Man könnte Zellen, die krebstypische Formen des Spleissens aufweisen, mittels Immuntherapie behandeln.

Bei der «gezielten Krebsimmuntherapie» wird das körpereigene Immunsystem so aktiviert, dass es krebstypische molekulare Erkennungsmerkmale erkennt und Krebsgewebe spezifisch angreift und abtötet. Gesundes Köpergewebe wird hingegen nicht angegriffen.

Derzeit lässt sich nur eine Minderheit der Krebspatienten mit diesem Ansatz behandeln, zumal bisher in bestimmten Krebstypen, in denen das untersucht wurde, nur in rund 30 Prozent der Fälle tumorspezifische Erkennungsmerkmale bekannt waren, die für die Immuntherapie genutzt werden können. Die neuentdeckten Varianten des alternativen Spleissens führen zu Proteinveränderungen, welche ebenfalls als tumorspezifische Erkennungsmerkmale dienen können: In den untersuchten Krebstypen sind neu in bis zu 75 Prozent der Fälle Erkennungsmerkmale vorhanden, die potenziell für die Entwicklung von spezifischen Medikamenten genutzt werden können.

Aufwendige Analyse grosser Datenmengen

Auch die blosse Information über die Häufigkeit des alternativen Spleissens hat eine grosse Aussagekraft. Die Wissenschaftler vermuten nämlich, dass Tumorgewebe mit vielen Spleissvorgängen für eine andere Immuntherapieform – die ungerichtete Immuntherapie – besonders empfänglich ist. Dieser Hypothese möchten sie nun im Rahmen des Forschungsprogramms «Personalized Health and Related Technologies» (PHRT) des ETH-Bereichs nachgehen.

Für die vorliegende Studie analysierten die Wissenschaftler Rohdaten im Umfang von mehreren hundert Terabytes. «Um so grosse Datenmengen zu analysieren, braucht es enorm viel Rechenzeit und schnelle Speichersysteme. Ohne einen Hochleistungsrechner wäre die Studie nicht möglich gewesen», sagt ETH-Professor Rätsch. Als er und seine Kollegen vor zwei Jahren vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, wo sie mit dieser Studie begonnen hatten, an die ETH Zürich kamen, bauten sie zunächst gemeinsam mit den ETH-Informatikdiensten das Computersystem «Leonhard Med» auf. Damit können grosse Mengen genomischer und anderer medizinischer Daten auf sichere Weise verarbeitet werden.

Kastentext: Cancer Genome Atlas

The Cancer Genome Atlas (TCGA) ist ein Grossprojekt der amerikanischen National Institutes of Health. Im Rahmen der Studie wurden in den letzten 13 Jahren genetische Daten von Tumorgewebe und gesundem Köpergewebe von mehreren Tausend amerikanischen Patienten gesammelt und ausgewertet. Das Projekt ist Ende vergangenen Jahres zu seinem planmässigen Ende gekommen, wobei die Initianten betonen, dass Nachfolgeprojekte auf dem Cancer Genome Atlas und den damit gewonnenen Erkenntnissen aufbauen werden. Ziel des Projekts war es, die Vielzahl an molekularen Veränderungen, welche mit verschiedenen Krebsarten in Zusammenhang stehen, zu sammeln und zu analysieren, um auf dieser Grundlage Früherkennung, Prävention und Therapie von Krebs zu verbessern.

Originalpublikation:

Kahles A, Lehmann KV, Toussaint NC, Hüser M, Stark S, Sachsenberg T, Stegle O, Kohlbacher O, Sander C, The Cancer Genome Atlas Research Network, Rätsch G: Comprehensive Analysis of Alternative Splicing Across Tumors from 8,705 Patients. Cancer Cell 2018, doi: 10.1016/j.ccell.2018.07.001

Weitere Informationen:

https://www.ethz.ch/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2018/08/verborgene…